低聚肽调节免疫功能对抗新型冠状病毒感染

文章发布于：2024-03-21 08:14:04

2019年12月以来发生的新型冠状病毒疫情迅速在世界各地蔓延，已构成“全球性流行病”。根据疫情前期对7万多例确诊和疑似病例的流行病学调查分析，发现87%的确诊者年龄为30～79岁，总病死率为2.3%，但70～80岁年龄组患者的病死率为8.0%，80岁及以上年龄组患者的病死率为14.8%；另外，在确诊的患者中，合并心血管疾病的患者病死率为10.5%，合并糖尿病的患者病死率为7.3%，合并慢性呼吸道疾病的患者病死率为6.3%，合并高血压的患者病死率为6.0%，合并肿瘤的患者病死率为5.6%，均高于总病死率。除此之外，在流感病毒感染的人群中，免疫功能低下者，严重并发症发生率和病死率也较高。上述结果显示，老年人特别是免疫功能低下者被病毒感染的概率、重病发生率及病死率更高，而提高免疫功能是降低包括COVID－19在内的病毒感染的患病率和病死率的重要途径。

研究证明，蛋白质的营养状况与免疫系统的关系极为密切，蛋白质营养不良将导致皮肤、黏膜的屏障作用，非特异和特异性免疫反应均明显减弱，其结果是导致外来的细菌和病毒更易侵入机体而发生局部或全身的感染，严重者可以造成器官衰竭甚至死亡。蛋白质在酶的作用下分解为肽和氨基酸。肽可分为低聚肽（又称为寡肽、短肽、小分子肽）和多肽，其中由2～10个氨基酸残基组成肽链称为低聚肽。

低聚肽不但可以更好的发挥蛋白质的营养作用，而且由于其胃肠道负担小、吸收迅速而完全，因此可以迅速纠正负氮平衡，还具有更强的抗氧化、调节血糖和血压、解酒护肝、调整肠道菌群等作用。近年来的研究证明，通过摄入食源性低聚肽降低了慢性病发病风险并增强自身免疫功能，是降低外来微生物入侵的重要措施，可能为感染性疾病的预防开辟一片新天地。

近年来已经从不同食物来源的蛋白质中制备出多种具有特定功能活性的低聚肽，下面分别叙述动物、植物和微生物来源的低聚肽对免疫功能的调节作用。

动物来源的低聚肽在补充和改善蛋白质营养方面的作用迅速而强大，在调节免疫系统功能方面的作用也很突出。

乳类含有大量的优质蛋白质，其中乳铁蛋白、乳清蛋白和球蛋白均具有强大的免疫正向调解作用。具有降低胆固醇、血糖、血压和强大的抗氧化功能，并通过刺激淋巴细胞增殖和增强巨噬细胞的吞噬能力，提高机体对外界病原体感染的抵抗能力，同时加强对机体变异细胞的免疫监视功能，对肿瘤本身也有一定的抑制作用，这种作用可能与其强大的抗氧化活性密不可分。

骨胶原蛋白和骨髓蛋白水解后形成的骨胶原肽和骨髓肽具有强大的免疫调节作用，如分子量2000道尔顿以下的猪骨胶原低聚肽对小鼠脾细胞增殖率为114.30%；牦牛骨胶原低聚肽对脾淋巴细胞的增殖率为72.09%；小牛骨髓来源的低聚肽可以强化对自然杀伤(natural killer, NK)细胞的活化。

蛋清中含有多种功能蛋白，体外试验证明蛋清蛋白酶解产物(低聚肽)具有良好的抗氧化活性，并可降低细胞内白细胞介素(interleukin, IL)－8的水平；蛋黄蛋白水解肽同样具有抗氧化、抑菌、消炎等活性，在预防肠道氧化应激和保护肠道功能方面发挥着重要作用。

水产动物来源的低聚肽既可以是肉类来源的蛋白肽，又可以是皮肤和骨骼来源的胶原蛋白肽。如海洋鱼胶原蛋白肽可下调诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶－2的表达，降低一氧化氮和前列腺素的合成，同时降低促炎细胞因子如IL－1β、IL－6和肿瘤坏死因子－α的水平，并提高小鼠刀豆蛋白A刺激的淋巴细胞转化率和巨噬细胞吞噬率。其机制可能与刺激辅助性T细胞(Th细胞)，提高Th1和Th2细胞因子的分泌水平有关。

目前工业化生产的低聚肽主要来源于植物蛋白，其对免疫功能影响的研究也比较广泛和深入。

豆类来源低聚肽必需氨基酸含量高且比例更接近人体的需要，在改善人体负氮平衡方面具有独特的优势，特别适合于中老年人和慢性病患者快速纠正人体的负氮平衡，改善蛋白质的营养不良状态，从而改善整个机体的免疫功能。实验证明，大豆低聚肽能增加免疫功能低下小鼠的胸腺和脾脏指数，增强巨噬细胞吞噬能力（包括提高碳廓清吞噬指数、腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞百分率），促进脾淋巴细胞的增殖能力，增强NK细胞活性，增强体液免疫（提高半数溶血值），并增加多种淋巴因子的数量，是一种广谱的免疫功能调节剂。除此之外，大豆低聚肽还可以通过抗氧化、调节肠道菌群、促进有益菌的增殖、降低肠道炎症反应而调节不同免疫细胞和免疫分子之间的功能平衡，从而使机体处于比较适宜的免疫状态。

谷类来源的低聚肽虽然必需氨基酸的含量和比例均不如大豆低聚肽，但在某些方面的特性却比大豆低聚肽更为突出。如玉米低聚肽的抗氧化和解酒、护肝作用，大米低聚肽和小麦低聚肽的辅助降血糖和降血压作用。同时，谷类来源的低聚肽也具有较强的免疫调节作用，如大米胰蛋白酶解物中获得的免疫活性肽可以在体外诱导白细胞的吞噬活性，并刺激白细胞产生超氧阴离子，以增强白细胞的吞噬和消灭异物的能力。

蔬菜、水果蛋白质含量虽然比较低，但利用它们制备的低聚肽，具有特殊功能。如从苦瓜中提取的苦瓜低聚肽可能具有类似胰岛素的作用；坚果来源的核桃低聚肽通过调节IL－10和IL－17A等细胞炎性因子的释放，提高对斑马鱼巨噬细胞的吞噬能力，从而提高机体免疫功能。

微生物来源的低聚肽近年来逐渐受到重视，并且可能有其独特的功能特点。如香菇肽具有较强的抗氧化和免疫调节活性；酵母肽能够促进机体的生长发育和免疫功能。

由于不同食物蛋白质的氨基酸组成各有特点，因此采用不同食物蛋白质所制备的低聚肽，其氨基酸组成和各种功能也各不相同。将不同来源和类别的低聚肽复配成复合低聚肽，不但可以发挥蛋白质之间的互补作用，还可发挥不同低聚肽功能之间的协同增效效应。研究证实，大豆低聚肽和胶原低聚肽组成的复合肽制剂，通过促进淋巴细胞转化，提高体液免疫功能、巨噬细胞吞噬功能，增加NK细胞活性等方面发挥协同免疫调节作用。上海佰尔仕医学营养研究院研制的复合低聚肽粉，由植物来源的玉米和大豆低聚肽与由动物来源的深海鱼和淡水鱼皮胶原蛋白低聚肽进行科学配比，并添加人体必需的维生素E和叶酸等原料制备的复合低聚肽营养补充剂，经临床应用于重症烧伤患者后，显示出良好的营养支持和免疫调节效果。因此，在现有低聚肽的基础上，通过对不同复合低聚肽组合和比例的筛选，有可能制备出具有更强免疫调节作用的复合低聚肽类产品。

营养不良特别是蛋白质营养不良是导致免疫功能低下的重要原因，而免疫功能低下的中老年人COVID－19和流感的发病率更高，被感染后更易发展为重症甚至导致死亡。免疫功能低下导致机体对流感等冠状病毒易感性增加的机制比较复杂，包括增强抗原提呈细胞对入侵抗原的处理和提呈能力、巨噬细胞释放细胞因子IL－1、IL－6、IL－8的能力、激活NK细胞杀伤流感病毒感染的细胞、诱导CD4＋T细胞介导的细胞免疫反应和病毒介导的抗体的产生等。通过改善蛋白质营养状况提高免疫功能后，机体的非特异性免疫功能如巨噬细胞吞噬能力和NK细胞的杀伤能力、体液免疫中B细胞的抗体分泌能力以及细胞免疫中的细胞因子产生能力均得以提高。

肽类营养补充剂可以认为是蛋白质类营养补充剂的升级产品，不但可以迅速纠正负氮平衡并改善蛋白质的营养状况，还具有更强的提高免疫功能的作用。肽类产品种类繁多，功能各异，因此在研制更多品种、更高质量的低聚肽产品原料、并对不同来源低聚肽的功能特性进行深入研究的同时，如何根据不同低聚肽的特点，充分利用它们之间的协同效应，制备出更高品质和功能更加强大的复方制剂是未来的研发方向。低聚肽的组合形式包括植物来源低聚肽之间，动物来源低聚肽之间，动、植物来源低聚肽之间的不同组合。在研制提高免疫功能的复合低聚肽产品时，尽可能选择对提高免疫功能作用明确、机制清晰及不同类别的低聚肽进行组合，并从作用机制上照顾到非特异性免疫、体液免疫与细胞免疫功能之间的均衡性，降低机体对新型冠状病毒的感染风险。而对于确诊患者，特别是重症患者，低聚肽一方面可以提高患者的免疫功能，另一方面可以发挥比整蛋白和氨基酸更好的蛋白补充和纠正负氮平衡的作用，因此也更有利于患者的康复。综上所述，利用低聚肽调节免疫功能来防治COVID－19和其它病毒性疾病，是一种经济有效的方法，值得进一步深入研究和探讨。

谢良民，第二军医大学医学博士，同济大学附属东方医院营养科主任。

秦铁军，毕业于第二军医大学、复旦大学，现任上海佰尔仕医学营养研究院研究员。

纽生素®是上海佰尔仕医学营养研究院在美国Bios公司和美国西南医学中心科研人员研发的基础上开发的新型复合低聚肽口服营养补充剂，已申请国家发明专利，（专利申请号201810340706.0），已通过SGS权威检测，获得美国FDA注册证（注册证号：13134559826）,获得欧盟CE认证证书（证书号：EC19BM7161442)。

纽生素®中所含的多种来源低聚肽的配比更加符合人体代谢的需求，充分发挥动植物蛋白的互补和协同作用。其具有分子量小、溶解度高、吸收高效、利用完全，口味甘醇，营养价值高等特点，所含的大豆和玉米低聚肽平均分子量小于1000道尔顿，海洋鱼和淡水鱼皮低聚肽平均分子量小于500道尔顿。

纽生素®提供种类齐全、配比适当的氨基酸，激活和修复细胞，全面发挥营养作用，迅速纠正负氮平衡；含有数量丰富的活性肽，积极发挥各种生物学效应，充分改善机体内环境。